Hesabınız var mı?




Parolamı unuttum

Yazarlar

Hüseyin Aydemir
Sakarya Üniversitesi Eğitim...
Salih Budak
Sakarya Üniversitesi Eğitim...
Utku Sarı
Medeniyet Üniversitesi Gözte...

Beğenenler


Hiçbir kayıt bulunamadı.

Takip edenler


Hiçbir kayıt bulunamadı.

İleri Evre Prostat Kanserli Olgularda İskelet Sistemi İle İlgili Olaylara Yaklaşım

İleri Evre Prostat Kanserli Olgularda İskelet Sistemi İle İlgili Olaylara Yaklaşım
Türü: Derleme
Başvuru: 10.04.2014
Kabul: 13.05.2014
Yayın: 25.08.2014

Özet


İleri evre prostat kanseri sıklıkla kemik metastazı yaparak iskelet istemini etkilerken diğer taraftan uygulanan hormonal tedaviler kemik mineral dansitesini azaltarak kırık riskini artırmaktadır. İskelet sisteminin etkilenmesi hayatı tehdit edici patalojilerin yanında fiziksel, ruhsal, fonksiyonel bir çok yönden hayat kalitesini olumsuz etkilemekte bunların yanı sıra önemli sağlık maliyetleri oluşturmaktadır. Bu nedenle ileri evre prostat kanserli olgularda iskelet sisteminin yakın takip edilmesi oldukça önemlidir. Bu yazıda kemik metastazı olan prostat kanserli olgularda iskelet ile ilgili olayları (İİO) ve tanı, tedavi yaklaşımlarını literatür eşliğinde gözden geçirmeyi amaçladık.

Abstract


Advanced prostate cancer influence skeleton system by bone metastasis and hormonotherapy increase the bone fracture risk by reducing the bone mineral dansity. Skeleton system events can be life threatening, poorly effect quality of life by phsically, mentally or functionally and cause health care costs. For that reason, it’s crucial the patients with advanced prostate cancer should be closelly followed. İn this article we aimed to review diagnosis and therapeutic approaches to the skeleton system events of patients with bone metastatic prostate cancer with literature.

Giriş

Prostat kanseri (PCa) elli yaş üzerindeki erkeklerde en sık tanı konulan kanserler arasında olup, kansere bağlı ölümlerde ikinci sırayı almaktadır [1]. Tanı anında hastaların %30’unda ileri evre hastalık mevcuttur ve %25 hastada takipler sırasında ileri evre hastalığa geçiş olacaktır [2]. İlk tanı anında metastatik olan olgularda olduğu gibi primer tedavi sonrası nüks gelişen olgularda da standart tedavi androjen deprivasyon tedavisidir (ADT). İleri evre prostat kanseri bir taraftan kemik metastazı yaparak iskelet istemini etkilerken diğer taraftan uygulanan hormonal tedaviler kemik mineral dansitesini azaltarak kırık riskini artırmaktadır. Patolojik kırık gelişmesinin PCa’li hastalarda ölüm riskini %30 arttırdığı bildirilmiştir [3]. İskelet sisteminin etkilenmesi hayatı tehdit edici patalojilerin yanında fiziksel, ruhsal, fonksiyonel bir çok yönden hayat kalitesini olumsuz etkilemekte bunların yanı sıra önemli sağlık maliyetleri oluşturmaktadır [4]. Bu nedenle özellikle ileri evre prostat kanserli olgularda iskelet sisteminin yakın takip edilmesi oldukça önemlidir.

 

Patofizyoloji

Kemik yapı sürekli şekillenme sürecindedir. İskeletin fonksiyonel bütünlüğünün ve kalsiyum dengesinin sağlanması, kemik yıkım ve yapımından sorumlu yapıların düzen içerisindeki birlikteliğiyle olur. Bunu sağlayan osteositler, osteoblastlar ve osteoklastlar gibi fizyolojik birimlerdir [5]. Kemik yapı metastatik tümör hücreleri için zengin mitojenik ortama sahiptir. Tümör hücrelerinden salınan faktörler kemik yapının içinde yer alan fizyolojik birimleri harekete geçirerek osteolitik ve/veya osteoblastik yanıtlar meydana getirirler. Özellikle PCa’nın sebep olduğu metastazlar mineralizasyonda hızlanma ile kemik yüzeyinde ve hacminde artış ile karakterizedir [6-8]. Ayrıca prostat kanserinde kemik metastazları genellikle osteoblastik olmasına rağmen, osteoblastların salgıladığı epidermal büyüme faktorü, transforming growth factor (TGF ) ve plateled derived büyüme faktörü parakrin etki ile osteoklastik aktiviteyi artırarak kemik dokuda yıkıma yol açmaktadır [9]. Normal kemik dokuda artan kemik yıkımı ile metastatik odaklarda artan kalsiyum kullanımı dengelenmeye çalışılır.

Testosteronun hemopoetik sistem ve kemik metabolizması üzerinde etkili olduğu bilinmektedir. Orşiektominin kemikte TGF düzeylerini düşürdüğü ve bunun testosteron replasmanı ile düzeldiği saptanmıştır. TGF-Beta’nın kemik yapımını uyardığı ve kemik rezorbsiyonunun inhibisyonunu sağladığı bildirilmiştir [10]. Sadece TGF değil bir çok molekülün gerek tümör hücrelerinin kemiğe metastaz yapmasında gerekse kemik yapı üzerine olumsuz rolü vardır. Ancak son dönemde özellikle prostat kanser hücrelerinin indüklediği osteoklast aktivitesinde NF kapa B ligand reseptör aktivatörü (RANKL), osteoklast gelişimi için gerekli olduğu gösterilen ve prostat kanser hücreleri tarafından salgılanan en kritik pro-osteoklastojenik faktördür. RANKL blokajı veya RANKL-RANK etkileşiminin blokajı prostat kanser hücrelerinin indüklediği osteoklastik aktiviteyi ve RANK-pozitif kanser hücresi seviyelerinde kemikte prostat kanseri metastazlarının gelişmesini ve ilerlemesi durdurabilecek  yeni hedefe yönelik tedavi  alternatifi sunmaktadır [11].

Epidemiyoloji

İlerlemiş prostat kanserinde hormonal tedavi olarak medikal veya cerrahi kastrasyon uygulanabilmektedir. Bütün ADT yöntemlerinde, tedavi stratejisi ne olursa olsun, serum ve doku testosteron düzeyi azaldığından kemik mineral dansitesinde azalma görülür. ADT alan olgularda osteoporoza bağlı ke­mik kırığı riski önemli bir komplikasyondur. Hormonal tedavi uygulanan elli bin prostat kanserli hastanın  değerlendirildiği, Shainian ve ark. çalışmalarında kı­rık riskinin teşhisten sonra bir yıl içerisinde başladığı sap­tanmıştır [12]. Erkeklerde primer osteoporoz nadir olmakla birlikte kemik mineral dansitesi otuzlu yaşlardan itibaren başlayarak her dekatta  %7-12 oranında azalmaktadır [13]. Dolayısıyla prostat kanseri tanısı konulduğunda bir çok erkekte osteoporoz bulunmaktadır. Hormonal tedavi süresi 12-36 ay, 36-60 ay ve 60 aydan daha uzun olanlarda sırası ile %36,4, %42,1 ve %50 osteoporoz görülme oranları bulunmuştur [14].

Klinik

İleri evre prostat kanserinde morbiditenin en önemli nedenlerinden biri kemik metastazlarıdır. Metastazlar sıklıkla vertebralar, pelvik kemikler ve alt ekstremitelerde görülmektedir. Kemik metastazında sıklıkla semptom ağrıdır. Bu ağrı geceleri artan sıklıkta olabileceği gibi sızlama, yanma veya batma şeklinde de ifade edilebilir. Bazen hareketle ortaya çıkabilir. Etkilenen kemik üzerinde hassasiyete yol açabilir. Servikal vertebra metastazları solunum güçlüğü hatta ölüme neden olabilirken, torakal vertebra metastazları paraplejiye neden olabilir. Yine kemik metastazı; pansitopeni, hiperkalsemi ya da immobilizasyon nedenli dekübit yaraları ve infeksiyonlara yol açabilir.

Tanı

Kemik metastazlarına yönelik incelemenin üç önemli  amacı vardır. Birincisi  hastada ağrılı lezyonunun tanısının konulması, ikincisi hastalığın evrelenmesi ve takibinin yapılması, diğeri ise olası kemik fraktürü gibi istenmeyen komplikasyonların önüne geçilmesidir.

 

Serum Belirteçleri

İskelet ile ilgili olaylarda PSA değişiklikleri gözlenebileceği gibi kemik rezorpsiyonu ve oluşumunu gösteren belirteçlerde de değişikliler olabilmektedir. İlk tanı anında PSA değeri çok yüksek olan olgularda (>50ng/ml) kemik metastazı ihtimali oldukca yüksek iken PSA değeri çok yüksek olmayan (<20ng/ml) olgularda yeterli derecede bilgi vermeyebilmektedir [15]. Yine küratif tedavi sonrasında takip edilen hastalarda yükselen PSA’nın kemik metastazı olasılığı ile ilişkili olduğu ancak bunun yeterli bir gösterge olmadığı ifade edilmektedir [16]. Bunun dışında N- telopeptid (NTx) ve kemik spesifik alkalen fosfataz düzeyleri gibi idrar ve serum kemik yıkım belirteçleri değerlendirilmelidir [17]. Hormona dirençli hastalarda alkalen fosfataz velositesinin kemik metastazı riskinin güçlü göstergesi olduğu bildirilmiştir [18].

Görüntüleme Yöntemleri

Kemik metastazlarının tanı ve takibinde birçok kılavuzda kemik sintigrafisi standart uygulama olarak kabul görmektedir [19,20]. Manyetik Rezonans (MR) ise kemik metastazlarında yüksek sensitivitesi ile dikkat çekmektedir [21]. Ancak MR; kullanım maliyeti, ulaşılabilirliği ve pace maker gibi kişiye özgü engelleyici nedenler ile ilk basamak değerlendirmede kullanılmamaktadır.

Kemik sintigrafisi tüm vücudu tek bir çekimde değerlendirerek kemik metastazlarını saptamada oldukça sık kullanılan ve duyarlı bir tetkiktir. Günümüzde kemik metastazı taramasında 99mTc-MDP tüm vücut kemik sintigrafisi standart olarak kullanılır. 99m Tc-MDP osteoblastik aktivite için nonspesifik bir madde olup özgüllüğü düşüktür. Bu nedenle sadece tümör aktivitesinin olduğu alanlarda değil, dejenerasyon, inflamasyon gibi benign lezyonlarda da tutulum artışı göstermektedir [22]. Sintigrafinin kemik metastazı duyarlılığı literatürde % 62-89 olarak bildirilmektedir [21,23]. MR’ın kemik metastazlarının saptanmasında yüksek duyarlılığa sahip olduğu literatürde gösterilmiştir [23,24]. Ancak konvansiyonel MR ile iskelet sisteminin sadece bir bölümünün görüntülenebilmesi, tüm vücut değerlendirmesinin zaman alması ve maliyeti taramada ilk basamak değerlendirme yöntemi olarak kullanılmasını engellemektedir.

Tedavi

Metastaza bağlı gelişen ağrının tedavisi basit analjezik tedavilerinin yanı sıra, metastatik sahaya radyoterapi uygulamaları, tümöre bağlı kemik kayıplarının azaltılması, gerektiğinde kemik dokunun stabilize edilmesi ve narkotik ajanların kullanımı ile yapılabilir.

Radyoterapi (RT) ağrılı kemik metastazlarının tedavisinde, spinal kord ve sinir köklerinin kompresyonunun önlenmesinde ilk tercih edilen palyasyon yöntemidir. Radyoterapi ile hastaların %70-80’ninde ağrı palyasyonu sağlanmaktadır [25]. Başlıca RT endikasyonları; ağrı, fraktür riski ve spinal kord basısı varlığıdır. Eğer lokalize lezyon ise yüksek doz verilebileceğinden radyoterapi oldukça etkin bir tedavidir. Multipl metastazlarda ise öncelikle ağırlık taşıyan, kırık tehlikesi olan ve çok ağrı veren kemiklere uygulanmalıdır [26].

Kemik ağrısı palyasyonunda radyoizotoplar kullanılabilmektedir. Stronsiyum-89 (Sr89) , fosfor (P32), reniyum (Re186) ve samaryum (Sm153) bunlar arasındadır. Bunlar kısa erişimli β ışını yayarak kemik içinde konsantre olarak, radyasyon enerjilerini kısa mesafeye yayabilmektedirler. Fosfor-32 oral kullanılırken diğerleri intravenöz yolla uygulanır. Hemen hepsinin kemik iliği üzerine olumsuz etkisi vardır. Genellikle 2-3 ayda bir uygulanırlar [27]. RT’ye cevap vermeyen, multipl ağrılı kemik metastazı olan, narkotik olmayan analjeziklere direnç gösteren ve üç aydan uzun sağ kalım beklenen hastalara uygulanır. Kırık riski ve spinal kord basısı riski olmayan hastalarda, özellikle osteoblastik lezyonlarda tercih edilmelidir. Tek metastatik lezyon, son dönem böbrek yetmezliği, uzun kemiklerde % 50’den fazla kemiği tutan metastaz, disemine intravasküler koagülasyon varlığında kontraendikedir [28,29]. Alfaradin, (radium-223) kemik spesifik bir ajandır. Hedefe yönelik tedavi planlarında yer almaktadır. Genel sağkalım faydasının dışında radium-233’un ağrılı kemik metastazı olan hastalarda önemli palyatif etkisi gösterilmiştir [30].

Bifosfonatlar sentetik pirofosfat analoglarıdır, hidroksiapatite bağlanırlar, kemikte yoğunlaşırlar ve osteoklast aktivitesini baskılarlar [31] Zoledronik asit üçüncü kuşak oldukça güçlü bir bifosfonattır. İki nitrojen atomu içeren imidazol halkası, bifosfonatın kemiğe yapışmasını sağlar. Kemik rezorbsiyonu in vitro olarak ilk kuşak  bifosfonatlar olan klodronat veya pamidronattan en az 100, etidronattan 1000 kat daha güçlüdür [32].   Kemik metastazı olan prostat kanserinde sadece zolendronik asidin plaseboya göre İİO riskini azaltan bifosfonat olduğu bildirilirken, pamidronat ve klodronatla yapılmış randomize kontrollü çalışmalarda bu başarı gösterilememiştir [33]. Bifosfonatlar barsaktan zayıf absorbe olur ve oral alımında özefagusta mukozal irritasyon yaparlar. Bu nedenle zoledronik asidin intravenöz uygulaması tercih edilir [34].

Saad ve ark. randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarında metastatik ve hormona dirençli prostat kanserli 643 hastada zoledronik asidin hastaların yaşadığı İİO insidansını 15. ve 24. aylarda plaseboya göre anlamlı azaltığını, ilk İİO gelişme zamanını 5 aydan fazla geciktirdiğini bildirmişlerdir. Ayrıca zoledronik asit İİO’da %25 ve patolojik kırık görülme sıklığında ise %41 azalma sağlamıstır [35]. İntravenöz uygulanan bifosfonatların böbrek yetmezliği, çene osteonekrozu, grip benzeri semptomlar (ateş, artralji, miyalji, kemik ağrısı) gibi yan etkileri görülebilmektedir. Kreatinin klerensi 30-60 mL/dakika olan hastalarda zolendronik asit doz azaltılarak uygulanabilir ancak klerens 30 mL/dakikanın altında olduğunda kullanılması önerilmemektedir [33].

Denosumab yeni nesil bir ilaçtır ve RANKL'ye karşı geliştirilen bir monoklonal antikordur. RANKL inhibe edilerek osteoklastik aktivite baskılanmaktadır. Prostat kanserli hastalarla, denosumab ile zolendronik asit karşılaştırılarak yapılmış olan bir faz 3 çalışmada, denosumabın zolendronik aside göre ilk İİO gelişene kadar ki süreyi daha fazla uzattığı tespit edilmiştir. Ayrıca, kemik metabolizması ile ilgili markerların  düzeyinde daha fazla azalma sağlamıştır [36]. ADT alan erkeklerde osteoporotik kırıkları önlediği tespit edilen tek ajan Denosumab’dır. Kemik metastazı olan hormona dirençli prostat kanserli olgularda iskelet ile ilişkili olayları önlemede zoledronik asitten üstün olduğu gösterilmiştir [37].

Sonuç olarak prostat kanserli olgularda gerek hormonal tedavilerin gerekse kemik metastazlarının neden olduğu İİO önemli bir morbidite ve ekonomik sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu grup hastalarda hem sistemik hem de lokal tedavi seçenekleri mevcuttur. Tedavi seçiminde hastanın performansı, prognozu ve yaşam beklentisi dikkate alınmalıdır. 

Kaynaklar

  1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers  C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893–2917.
  2. Bono AV. Overview of Current Treatment Strategies in Prostate Cancer. Eur Urol. 2004;1(3):2-7.
  3. Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002;168:1005-7.
  4. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, Saad F,Timbie  JW, Glendenning GA, Schulman KA: The  significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with  metastatic prostate cancer. Ann Oncol 2005; 16: 579–584.
  5. Parfitt AM. Bone remodeling, normal and abnormal: a biological basis for the understanding of cancer-related bone disease and its treatment. Can J Oncol 1995;5(Suppl 1):1-10.
  6. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer 1997;80:1546-56.
  7. Orr FW, Lee J,  uivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer 2000;88:2912-8.
  8. Maurer T, Retz M, Gschwend JE. Palliative and supportive treatment options in patients with advanced  prostate cancer. Urologe A 2007;46:30-5.
  9. Pollard M, Luckert PM, Scheu J. Effects of diphosphonates and x-rays on bone lesions induced in rats by prostate cancer cells. Cancer1988; 61: 2027.
  10. Gill RK, Turner RT, Wronski TJ, Bell NH. Orchiectomy markedly reduces the concentration of the three isoforms of transforming growth factor in rat bone, and reduction is prevented by testosterone. Endocrinology 1998;139:546-50.
  11. Mori K, Le Goff B, Charrier C, Battaglia S,Heymann D, Rédini F. DU145 human prostate cancer cells express functional receptor activator of NFkappa B: new insights in the prostate cancer bone metastasis process.Bone 2007;40:891-990.
  12. Shainian VB, Kuo Y-F, Freeman Jl, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N eng J med 2005; 352:154-164.
  13. Siddiqui NA, Shetty KR. Osteoporosis in older men: discovering when and how to treat it.Geriatrics 1994;54:20-37.
  14. Morote J, Martinez E, Trilla E, Esquena S,Abascal JM, Encabo G, et al. Osteoporosis during continuous androgen deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol 2003;44:661-665.
  15. Hricak H, Choyke PL, Eberhardt SC, Leibel SA, Scardino PT. Imaging prostate cancer: A multidisciplinary Perspective. Radiology 2007;43:28-53.
  16. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al: EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011; 59:572-83.
  17. Coleman RE, Major P, Lipton A, et al.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patient patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zolendronic acid. J Clin Oncol. 2005 2005; 23: 4925-4935.
  18. Metwalli AR, Rosner IL, Cullen J, Chen Y, Brand T, Brassell SA, et al. Elevated alkaline phosphatase velocity strongly predicts overall survival and the risk of bone metastases in castrate-resistant prostate cancer. Urol Oncol. 2014 Jun 11. pii: S1078-1439(14)00140-9.
  19. National Comprehensive Cancer Network, Clinical practice guidelines in oncology. Prostate cancer vol. 1. 2011.
  20.  A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason,et al. “Guidelines on prostate cancer” in Urology EAU, European Association of Urology, 2012.
  21. Eustace S, Tello R, DeCarvalho V, Carey J, Wroblicka JT, Melhem ER et al. A comparison of whole-body turboSTIR MR imaging and planar 9mTcmethylene diphosphonate scintigraphy in the examination of patients with suspected skeletal metastases. Am J Roentgenol 1997; 169(6):1655-61.
  22. Shie P, Cardarelli R, Brandon D, Erdman W, Abdulrahim N. Meta-analysis:comparison of F-18 Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastases in patients with breast cancer. Clin Nucl Med 2008; 33: 97-101.
  23. Daldrup-Link HE, Franzius C, Link TM, Laukamp D, Sciuk J, Jürgens H, et al. Whole body MR imaging for detection of bone metastases in children and young adults: comparison with skeletal scintigraphy and FDG PET. AM J RoentgenoL. 2001;177:229–236.
  24. S. V. Kattapuram, J. S. Khurana, J. A. Scott, and G. Y. El-Khoury.Negative scintigraphy with positive magnetic resonance imaging in bone metastases. Skeletal Radiol. 1990;19(2):113-6.
  25. Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW, et al. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation of painful metastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22: 300-6.
  26. Hoskin PJ.Radiotherapy for bone pain. Pain 1995; 63: 137-9.
  27. Hillegonds DJ, Franklin S, Shelton DK, Vijayakumar S, Vijayakumar V. The management of painful bone metastases with an emphasis on radionuclide therapy. J Natl Med Assoc 2007; 99: 785-94.
  28. Pandit-Taskar N, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical Therapy for Palliation of Bone Pain from Osseous Metastases. J Nucl Med 2004;45:1358-65.
  29. Silberstein EB. Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases. Semin Nucl Med 2005;35: 152-8.
  30. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al.Updated analysis of the phase III, double blind,randomized, multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases (ALSYMPCA). J Clin Oncol 2012;30 (suppl ; abstr LBA4512).
  31. Diamond TH, Bucci J, Kersley JH, Aslan P, Lynch WB, Bryant C. Osteoporosis and spinal fractures in men with prostate cancer: risk factors and effects of androgen deprivation therapy. J Urol 2004;172:529-32.
  32. Green JR, Muller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42’446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res 1994;9:745-51.
  33. Aapro M, Saad F, Costa L. Optimizing clinical benefits of bisphosphonates in cancer patients with bone metastases. Oncologist 2010; 15: 1147-58.
  34. Polascik TJ, Mouraviev V. Zoledronic acid in the management of metastatic bone disease. Ther Clin Risk Manag 2008;4:261-8.
  35. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-term effi cacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.
  36. Fizazi K. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813-22
  37. Saylor PJ.Bone targeted therapies for the prevention of skeletal morbidity in men with prostate cancer. Asian J Androl. 2014;16(3):341-7.
Anahtar kelimeler: Prostat kanseri , İskelet sistemi

Yorumlar

Yorum yapabilmek için üye girişi yapmanız gerekmektedir.